SLE，也就是系統(tǒng)性紅斑狼瘡，是一種經(jīng)典復(fù)雜的、全身多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，異質(zhì)性極大，發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，開發(fā)新型藥物及探索新型療法仍是學(xué)者們關(guān)注的熱點(diǎn)。
近年來，隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多針對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制中不同環(huán)節(jié)的特異性生物制劑應(yīng)運(yùn)而生。作為一種選擇性針對(duì)參與免疫反應(yīng)或炎癥過程的分子或以受體為靶目標(biāo)的單克隆抗體或天然抑制分子的重組產(chǎn)物，目前用于治療SLE的生物制劑根據(jù)作用機(jī)制可分為5類，具體分類及各類生物制劑應(yīng)用情況如下：
一、針對(duì)B細(xì)胞的生物制劑
1.抗CD20單抗——利妥昔單抗
利妥昔單抗（RTX）是首個(gè)用于治療SLE的生物制劑，屬于人鼠嵌合的抗B細(xì)胞CD20的單克隆抗體，可選擇性清除CD20+B細(xì)胞，減少自身抗體產(chǎn)生，目前歐洲約0.5%-1.5%的SLE患者在該藥適應(yīng)癥外使用。部分研究顯示，RTX能有效改善SLE各種臨床表現(xiàn)，包括狼瘡性腎炎、神經(jīng)精神狼瘡、血管炎和血液系統(tǒng)受累，主要用于不能耐受或傳統(tǒng)療效不佳或有嚴(yán)重臟器受累的SLE，使其獲得臨床緩解，且耐受性良好，不良反應(yīng)主要為過敏、感染。值得注意的是，單獨(dú)應(yīng)用RTX并不足夠，而應(yīng)與激素和免疫抑制劑聯(lián)合使用。
 
2.抗B淋巴細(xì)胞刺激因子抑制劑——貝利木單抗
貝利木單抗是人源化IgG1型單克隆抗體，可特異性抑制B淋巴細(xì)胞刺激因子，從而抑制B細(xì)胞發(fā)育成熟，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，是近50多年來獲批準(zhǔn)用于治療SLE的首個(gè)生物制劑，2011年獲得美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)，用于自身抗體陽性的成年SLE患者的治療，2013年西班牙自身免疫病工作組在臨床指南中指出可將貝利木單抗用于治療SLE，但在國(guó)內(nèi)尚未獲批準(zhǔn)。研究顯示，貝利木單抗可使大部分SLE患者獲得臨床緩解，各項(xiàng)評(píng)分和臨床癥狀均得到改善，還可延緩復(fù)發(fā)，且安全性良好，在激素和免疫抑制劑基礎(chǔ)上加用貝利木單抗可降低患者復(fù)發(fā)率。
 
3.抗CD22單抗——依帕珠單抗
依帕珠單抗是人源化抗CD22單克隆抗體，主要發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。研究顯示，依帕珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)藥物治療中重度SLE可持續(xù)降低疾病活動(dòng)度，改善患者生活質(zhì)量，且不良事件發(fā)生率未見增加。
 
二、改變T、B細(xì)胞相互作用的生物制劑
1.抗CTLA4——阿巴西普（Abatacept）
阿巴西普是一種水溶性完全人源化的CTLA4-IgG1融合蛋白，可抑制T、B細(xì)胞間的協(xié)同作用，SLE小鼠模型實(shí)驗(yàn)已證實(shí)其可抑制免疫應(yīng)答，從而減少自身抗體的產(chǎn)生，減輕腎臟病變，緩解病情；部分臨床試驗(yàn)則表明其與安慰劑相比并未顯示很好的治療效果，且不良反應(yīng)升高。
 
2.抗CD40L單抗——BG9588
CD40L與CD40結(jié)合在T、B細(xì)胞相互作用及B細(xì)胞增殖、活化中起重要作用，導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生和狼瘡腎損傷。BG9588是人源化抗CD40L單抗，目前缺乏大規(guī)模研究，且現(xiàn)有結(jié)果差異較大，還需進(jìn)一步研究。
 
3.抗CD11a單抗——依法珠單抗
依法珠單抗是重組人源化抗CD11a單克隆抗體，研究顯示其能有效改善亞急性皮膚型狼瘡和盤狀紅斑狼瘡的皮損。
 
三、與免疫耐受相關(guān)的生物制劑
阿貝莫司（LJP394）是一種B細(xì)胞的耐受原，是LJP公司開發(fā)的、以三乙二醇為骨架、具有免疫調(diào)節(jié)功能的合成肽，可特異性結(jié)合dsDNA抗體，阻斷其與組織的結(jié)合，從而防止SLE的發(fā)生，但也有研究認(rèn)為其對(duì)狼瘡性腎炎和腎外癥狀無明顯改善作用，確切療效還需進(jìn)一步大規(guī)模研究證實(shí)。此外，靜脈注射免疫球蛋白和重組人DNA酶治療SLE也在研究中。
 
四、細(xì)胞因子相關(guān)的生物制劑
1.抗腫瘤壞死因子抑制劑——英夫利昔單抗
英夫利昔單抗是人鼠嵌合型腫瘤壞死因子特異性抑制劑，現(xiàn)有研究顯示其可改善難治性SLE患者臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，但對(duì)自身抗體無影響，且應(yīng)警惕誘發(fā)SLE樣綜合征，其安全性和長(zhǎng)期療效還有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。
 
2.IL-1受體拮抗劑——阿那白滯素
阿那白滯素是重組人IL-1受體拮抗劑，開放性臨床實(shí)驗(yàn)表明其可部分改善關(guān)節(jié)癥狀，但易復(fù)發(fā)，對(duì)肌肉疼痛無顯著影響，治療狼瘡性腎炎的效果尚在研究中。
 
3.抗IL-6——托珠單抗
托珠單抗（Tocilizumab）是重組人源化抗人IL-6受體IgG1的單克隆抗體，在狼瘡小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)其可延遲狼瘡性腎炎的發(fā)生，臨床觀察顯示其可使SLE的疾病活動(dòng)度和抗dsDNA抗體水平下降，但感染的發(fā)生率升高，故安全性尚待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。
 
4.抗IFN-a
抗IFN-a抗體：包括羅利珠單抗（Rontalizumab）和西法木單抗（Sifalimumab），部分研究未獲得臨床研究終點(diǎn)，其療效和安全性還需進(jìn)一步研究。
抗IFN-a受體抗體：MEDI-546為抗IFN-a受體抗體，其治療SLE的臨床試驗(yàn)還在開展中。
免疫接種IFN-a：IFNa-Kinoid（IFN-K）是無活性IFN-a結(jié)合到鑰孔血藍(lán)蛋白（KIH）的自身免疫病疫苗，狼瘡小鼠模型研究顯示其可緩解蛋白尿和腎臟病理改變，臨床試驗(yàn)仍在開展中。
 
五、其他
依庫(kù)珠單抗是人源化抗C5單克隆抗體，可通過抑制補(bǔ)體C5活化，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和組織損害。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其可延緩腎臟病理?yè)p害，延長(zhǎng)生命，但應(yīng)警惕感染。此外，T細(xì)胞疫苗、Toll樣受體抑制劑也在研究當(dāng)中。
 
來源：廣東省第二人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 

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